Cannabis medicinal no tratamento da epilepsia fármaco resistente: evidências científicas, eficácia clínica e perspectivas terapêuticas
Meta descrição
Conheça as evidências científicas sobre o uso da cannabis medicinal na epilepsia farmacorresistente, incluindo estudos do professor Elisaldo Carlini e ensaios clínicos internacionais sobre o canabidiol.
Introdução
A epilepsia representa um dos distúrbios neurológicos crônicos mais frequentes do mundo, afetando aproximadamente 50 milhões de pessoas, segundo a Organização Mundial da Saúde. Embora os medicamentos antiepilépticos permitam o controle satisfatório das crises na maioria dos pacientes, estima-se que entre 30% e 40% continuem apresentando convulsões mesmo após o uso adequado de dois ou mais fármacos anticonvulsivantes. Essa condição é denominada epilepsia farmacorresistente, também conhecida como epilepsia refratária ou resistente ao tratamento.
A persistência das crises epilépticas compromete significativamente a qualidade de vida, aumentando o risco de traumatismos, prejuízo cognitivo, transtornos psiquiátricos e mortalidade prematura, incluindo o risco de morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP). Diante desse cenário, novas abordagens terapêuticas tornaram-se objeto de intensa investigação científica nas últimas décadas.
Entre essas alternativas, os derivados da planta Cannabis sativa despertaram grande interesse devido às suas propriedades farmacológicas. Em especial, o canabidiol (CBD) destacou-se por apresentar efeitos anticonvulsivantes sem produzir os efeitos psicoativos característicos do tetraidrocanabinol (THC). Atualmente, medicamentos à base de CBD possuem aprovação regulatória em diversos países para o tratamento de síndromes epilépticas graves, como a Síndrome de Dravet, a Síndrome de Lennox-Gastaut e a epilepsia associada ao Complexo da Esclerose Tuberosa.
Entretanto, a utilização medicinal da cannabis não surgiu recentemente. Muito antes dos grandes ensaios clínicos multicêntricos publicados nas últimas décadas, pesquisadores brasileiros já investigavam o potencial terapêutico do canabidiol. Entre eles destaca-se o professor Elisaldo Luiz de Araújo Carlini, considerado internacionalmente um dos pioneiros da farmacologia da cannabis. Seus estudos desenvolvidos a partir da década de 1970 constituíram algumas das primeiras demonstrações científicas de que o canabidiol poderia reduzir crises epilépticas sem provocar alterações psíquicas importantes, abrindo caminho para uma linha de pesquisa que, décadas depois, culminaria na aprovação de medicamentos derivados da cannabis por agências regulatórias como a FDA, a EMA e a Anvisa.
Nas últimas duas décadas, a produção científica sobre o tema cresceu exponencialmente. Ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e metanálises forneceram evidências robustas de que o canabidiol pode reduzir de forma significativa a frequência das crises em determinados tipos de epilepsia refratária. Paralelamente, avanços na compreensão do sistema endocanabinoide permitiram esclarecer parte dos mecanismos biológicos envolvidos na modulação da excitabilidade neuronal.
Apesar desses avanços, o tratamento com cannabis medicinal ainda suscita debates científicos importantes. Questões relacionadas à dose ideal, segurança em longo prazo, interações medicamentosas, padronização dos extratos vegetais e acesso aos medicamentos continuam sendo objeto de investigação.
Este artigo apresenta uma revisão abrangente da literatura científica sobre o uso da cannabis medicinal no tratamento da epilepsia farmacorresistente. Serão discutidos os fundamentos neurobiológicos do sistema endocanabinoide, os mecanismos de ação do canabidiol, as principais evidências clínicas disponíveis, o papel histórico das pesquisas conduzidas pelo professor Elisaldo Carlini, os benefícios observados, as limitações atuais e as perspectivas futuras para essa modalidade terapêutica.
O que é a epilepsia farmacorresistente?
A epilepsia é uma doença neurológica caracterizada pela ocorrência de crises epilépticas recorrentes decorrentes de descargas elétricas anormais, excessivas e sincronizadas em grupos de neurônios do cérebro. Embora o termo "epilepsia" seja frequentemente utilizado como se representasse uma única enfermidade, trata-se, na realidade, de um conjunto de síndromes neurológicas com diferentes causas, manifestações clínicas, prognósticos e respostas terapêuticas.
Segundo a Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE), considera-se epilepsia quando ocorre uma predisposição persistente do cérebro para gerar crises epilépticas, acompanhada das consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais decorrentes dessa condição. Essa definição amplia o entendimento da doença, reconhecendo que seus impactos vão muito além das crises convulsivas.
Atualmente, estima-se que aproximadamente 50 milhões de pessoas vivam com epilepsia em todo o mundo, tornando-a uma das doenças neurológicas crônicas mais prevalentes. A incidência é maior durante os primeiros anos de vida e após os 60 anos de idade, embora possa surgir em qualquer fase da vida.
Quando a epilepsia passa a ser considerada farmacorresistente?
Durante décadas, neurologistas utilizavam diferentes critérios para definir quando um paciente era considerado refratário ao tratamento. Essa falta de uniformidade dificultava a comparação entre estudos científicos e comprometia a avaliação dos resultados terapêuticos.
Em 2010, a Liga Internacional Contra a Epilepsia publicou uma definição amplamente aceita que permanece como referência mundial.
Segundo a ILAE, considera-se epilepsia farmacorresistente quando ocorre:
Falha no controle sustentado das crises após o uso adequado de pelo menos dois medicamentos antiepilépticos bem indicados, tolerados e utilizados nas doses apropriadas, seja em monoterapia ou em associação.
Essa definição parece simples, mas possui enorme importância clínica. Ela significa que o problema não está apenas no número de medicamentos utilizados, mas na qualidade do tratamento previamente realizado.
Para que um paciente seja classificado como farmacorresistente, alguns critérios precisam ser atendidos:
diagnóstico correto da epilepsia;
escolha adequada do medicamento para aquele tipo específico de crise;
dose terapêutica suficiente;
tempo adequado de tratamento;
boa adesão do paciente;
ausência de fatores que expliquem falhas aparentes, como esquecimento frequente das doses ou diagnóstico incorreto.
Em outras palavras, um paciente não é considerado refratário simplesmente porque já utilizou diversos medicamentos. É necessário demonstrar que o tratamento foi conduzido de forma tecnicamente adequada.
A dimensão do problema
Os medicamentos antiepilépticos modernos revolucionaram o tratamento da epilepsia nas últimas décadas. Atualmente existem mais de vinte fármacos anticonvulsivantes disponíveis, com diferentes mecanismos de ação.
Mesmo assim, aproximadamente:
60% a 70% dos pacientes obtêm controle satisfatório das crises;
cerca de 30% permanecem apresentando convulsões apesar do tratamento adequado;
em algumas síndromes epilépticas graves da infância, esse percentual pode ultrapassar 50%.
Esses números demonstram que, embora a farmacoterapia convencional seja altamente eficaz para grande parte dos pacientes, ainda existe um grupo expressivo para o qual novas alternativas terapêuticas são necessárias.
É justamente nesse contexto que surgem opções como:
cirurgia da epilepsia;
estimulação do nervo vago;
estimulação cerebral profunda;
dieta cetogênica;
neuroestimulação responsiva;
uso terapêutico do canabidiol.
Por que alguns pacientes não respondem aos medicamentos?
Essa é uma das perguntas mais estudadas pela neurologia moderna.
Ainda não existe uma resposta única, mas diversas hipóteses procuram explicar a farmacorresistência.
Hipótese dos transportadores de drogas
Uma das teorias mais aceitas sugere que determinados pacientes produzem em excesso proteínas responsáveis por expulsar medicamentos para fora das células cerebrais.
Entre elas destaca-se a glicoproteína P (P-gp).
Essa proteína funciona como uma verdadeira "bomba de efluxo", reduzindo a concentração dos anticonvulsivantes no tecido cerebral. Como consequência, mesmo que o medicamento esteja presente no sangue em níveis adequados, sua quantidade dentro do cérebro pode ser insuficiente para controlar as crises.
Alterações dos canais iônicos
Grande parte dos anticonvulsivantes atua sobre canais de sódio, potássio e cálcio presentes na membrana dos neurônios.
Entretanto, mutações genéticas podem modificar a estrutura desses canais, reduzindo significativamente a eficácia dos medicamentos.
Esse mecanismo é particularmente importante em diversas epilepsias genéticas da infância.
Alterações dos receptores neuronais
Outra hipótese envolve mudanças na quantidade ou no funcionamento dos receptores utilizados pelos medicamentos anticonvulsivantes.
Quando esses receptores sofrem alterações estruturais, o fármaco pode perder parte de sua capacidade de exercer efeito terapêutico.
Reorganização das redes neurais
Após anos de crises recorrentes, o cérebro pode sofrer profundas modificações estruturais.
Esse processo envolve:
formação de novas conexões neuronais;
perda de neurônios inibitórios;
aumento da excitabilidade cortical;
reorganização sináptica;
inflamação crônica do sistema nervoso.
Essas alterações tornam o cérebro progressivamente mais propenso à geração espontânea de novas crises.
Neuroinflamação
Nos últimos anos, a neuroinflamação tornou-se um dos campos mais promissores da pesquisa em epilepsia.
Diversos estudos demonstraram aumento da atividade de células inflamatórias, como:
micróglia;
astrócitos;
citocinas pró-inflamatórias;
mediadores imunológicos.
Esses processos podem facilitar a hiperexcitabilidade neuronal e favorecer tanto o surgimento quanto a manutenção das crises epilépticas.
Curiosamente, parte dos efeitos benéficos atribuídos ao canabidiol parece envolver justamente a modulação dessas vias inflamatórias, assunto que será aprofundado nos próximos capítulos.
O impacto sobre a qualidade de vida
A epilepsia farmacorresistente está associada a consequências que vão muito além das crises convulsivas.
Pacientes com crises frequentes apresentam maior risco de:
traumatismos cranianos;
fraturas;
acidentes domésticos;
acidentes automobilísticos;
dificuldades escolares;
desemprego;
isolamento social;
ansiedade;
depressão;
comprometimento cognitivo;
morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP).
Em crianças, as crises repetidas podem interferir significativamente no desenvolvimento cerebral, comprometendo linguagem, aprendizagem, memória e habilidades sociais.
Nos adultos, a incapacidade laboral frequentemente gera impacto econômico importante para as famílias e para os sistemas públicos de saúde.
Esses fatores explicam por que o tratamento da epilepsia farmacorresistente não deve ter como único objetivo reduzir o número de convulsões. A meta terapêutica moderna busca melhorar a qualidade de vida, preservar a função cognitiva, favorecer a autonomia do paciente e minimizar os riscos associados à doença.
Fisiopatologia da epilepsia: por que ocorrem as crises convulsivas?
Para compreender por que o canabidiol pode atuar como agente anticonvulsivante, é necessário entender primeiro como surgem as crises epilépticas. Embora existam dezenas de tipos de epilepsia, todas compartilham um mecanismo básico: um desequilíbrio entre os processos que estimulam e aqueles que inibem a atividade elétrica do cérebro.
Em condições fisiológicas, bilhões de neurônios comunicam-se por meio de impulsos elétricos cuidadosamente regulados. Esse equilíbrio permite funções complexas, como pensamento, memória, linguagem, percepção sensorial e controle dos movimentos.
Quando esse sistema perde sua estabilidade, grupos de neurônios passam a disparar impulsos elétricos de forma excessiva e sincronizada, originando as crises epilépticas.
O delicado equilíbrio entre excitação e inibição
O cérebro funciona como uma imensa rede elétrica biológica. Em um indivíduo saudável, existe um equilíbrio constante entre mecanismos que aumentam a atividade neuronal e mecanismos que a reduzem.
Dois neurotransmissores desempenham papel central nesse processo:
Glutamato
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central.
Quando liberado na fenda sináptica, liga-se a receptores específicos — como NMDA, AMPA e cainato — promovendo a entrada de íons positivos na célula e facilitando a geração de novos potenciais de ação.
Em condições normais, esse processo é essencial para:
aprendizagem;
memória;
plasticidade cerebral;
desenvolvimento neurológico;
processamento cognitivo.
Entretanto, quando ocorre liberação excessiva de glutamato, instala-se um estado de hiperexcitabilidade neuronal que favorece o aparecimento das crises.
GABA
O ácido gama-aminobutírico (GABA) exerce efeito oposto.
Ele representa o principal neurotransmissor inibitório do cérebro.
Ao ativar receptores GABA-A e GABA-B, promove a entrada de íons cloreto ou a saída de potássio dos neurônios, dificultando a geração de novos impulsos elétricos.
Em termos simples:
glutamato "acelera";
GABA "freia".
Grande parte dos medicamentos anticonvulsivantes atualmente disponíveis atua justamente aumentando a atividade do GABA ou reduzindo a ação do glutamato.
O que acontece durante uma crise epiléptica?
Durante uma crise ocorre uma ruptura desse equilíbrio fisiológico.
Diversos mecanismos contribuem simultaneamente:
aumento da liberação de glutamato;
redução da atividade do GABA;
alterações nos canais de sódio;
alterações nos canais de cálcio;
disfunção dos canais de potássio;
hiperatividade das redes neuronais;
propagação anormal da descarga elétrica.
Inicialmente, a descarga elétrica pode permanecer localizada em uma pequena região cerebral.
Nessa situação ocorre uma crise focal.
Se a atividade elétrica disseminar-se para ambos os hemisférios cerebrais, desenvolve-se uma crise generalizada, frequentemente acompanhada de perda da consciência e movimentos tônico-clônicos.
O papel dos canais iônicos
A comunicação elétrica entre os neurônios depende da abertura e do fechamento extremamente precisos de proteínas chamadas canais iônicos.
Os principais envolvidos na epilepsia são:
Canais de sódio (Na⁺)
Controlam a propagação do potencial de ação.
Diversos anticonvulsivantes clássicos, como carbamazepina, fenitoína e lamotrigina, atuam estabilizando esses canais.
Canais de cálcio (Ca²⁺)
Participam da liberação de neurotransmissores.
Alterações nesses canais estão relacionadas principalmente às crises de ausência e a algumas epilepsias genéticas.
Canais de potássio (K⁺)
Favorecem a repolarização da membrana neuronal.
Quando sua atividade é reduzida, o neurônio permanece excitado por mais tempo.
Plasticidade cerebral e epileptogênese
Outro conceito importante é a epileptogênese.
Esse termo descreve o conjunto de alterações progressivas que transforma um cérebro inicialmente saudável em um cérebro propenso a desenvolver crises espontâneas.
Após uma lesão cerebral — como traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, infecção, tumor ou hipóxia neonatal — inicia-se uma série de mudanças estruturais e funcionais.
Entre elas destacam-se:
brotamento de fibras nervosas (sprouting axonal);
reorganização das conexões sinápticas;
perda de interneurônios inibitórios;
alterações na expressão gênica;
neuroinflamação persistente;
remodelamento dos receptores neuronais.
Essas modificações podem levar meses ou até anos para se consolidar.
É justamente durante essa fase que muitos pesquisadores investigam terapias capazes de impedir ou retardar a instalação definitiva da epilepsia.
Neuroinflamação: uma nova fronteira da neurologia
Durante muito tempo acreditava-se que as crises epilépticas eram exclusivamente um fenômeno elétrico.
Hoje sabe-se que isso representa apenas parte da história.
A inflamação do sistema nervoso central desempenha papel importante tanto na geração quanto na manutenção das crises.
Após sucessivas descargas elétricas, células do sistema imunológico cerebral tornam-se altamente ativas.
Entre elas destacam-se:
micróglia;
astrócitos;
oligodendrócitos (em menor grau).
Essas células passam a produzir citocinas inflamatórias, incluindo:
interleucina-1β (IL-1β);
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α);
interleucina-6 (IL-6).
Esses mediadores aumentam ainda mais a excitabilidade neuronal, formando um ciclo vicioso:
crises → inflamação → maior excitabilidade → novas crises.
Esse ciclo ajuda a explicar por que alguns pacientes apresentam piora progressiva da epilepsia ao longo dos anos.
Estresse oxidativo e dano neuronal
Outro fenômeno frequentemente observado é o aumento do estresse oxidativo.
Durante as crises ocorre produção elevada de espécies reativas de oxigênio (ROS).
Essas moléculas podem:
lesar membranas celulares;
danificar proteínas;
alterar o DNA;
comprometer o funcionamento das mitocôndrias.
Com o passar do tempo, esse processo favorece morte neuronal e remodelamento das redes cerebrais.
Estudos experimentais sugerem que o canabidiol apresenta propriedades antioxidantes que podem contribuir para a proteção dos neurônios contra esse tipo de dano. Embora esses efeitos sejam promissores, ainda estão sendo investigados em modelos pré-clínicos e em estudos clínicos.
Por que compreender esses mecanismos é importante?
Até poucos anos atrás, acreditava-se que os anticonvulsivantes atuavam apenas reduzindo a excitabilidade elétrica dos neurônios.
Entretanto, pesquisas recentes demonstram que a epilepsia envolve uma interação complexa entre fatores genéticos, inflamatórios, imunológicos, metabólicos e neuroquímicos.
Essa visão mais ampla ajuda a explicar por que o canabidiol desperta tanto interesse científico. Diferentemente de muitos anticonvulsivantes tradicionais, ele parece atuar em múltiplas vias biológicas ao mesmo tempo, influenciando processos relacionados à excitabilidade neuronal, à inflamação, ao estresse oxidativo e à modulação do sistema endocanabinoide.
Nos próximos tópicos, exploraremos esse sistema em detalhes, entendendo como ele participa da regulação da atividade cerebral e por que sua modulação pode representar uma estratégia terapêutica promissora para pacientes com epilepsia farmacorresistente.
O sistema endocanabinoide: um importante mecanismo de regulação da atividade cerebral
Até o final da década de 1980, acreditava-se que os compostos presentes na Cannabis sativa exerciam seus efeitos por meio de mecanismos inespecíficos sobre as membranas celulares. Essa hipótese mudou radicalmente quando pesquisadores identificaram receptores específicos para os canabinoides no organismo humano. Essa descoberta revelou a existência de um sistema biológico até então desconhecido, hoje denominado sistema endocanabinoide (SEC).
Atualmente, o SEC é reconhecido como um dos principais sistemas de modulação da homeostase do organismo. Ele participa da regulação de diversas funções fisiológicas, incluindo dor, sono, apetite, resposta imunológica, humor, memória, neuroplasticidade e controle da excitabilidade neuronal. Seu papel na modulação das crises epilépticas tornou-se um dos campos mais promissores da neurociência contemporânea.
A descoberta dos receptores canabinoides
O primeiro grande avanço ocorreu em 1988, quando pesquisadores demonstraram a existência de um receptor específico para os canabinoides no cérebro de mamíferos. Poucos anos depois, esse receptor foi clonado e recebeu a denominação CB1.
Em 1993, foi identificado um segundo receptor, denominado CB2, inicialmente associado ao sistema imunológico. Desde então, estudos revelaram que ambos os receptores estão distribuídos em diferentes tecidos do organismo, embora apresentem funções distintas.
A identificação desses receptores levou a uma pergunta inevitável: por que o organismo humano possuiria receptores específicos para substâncias produzidas por uma planta?
A resposta veio poucos anos depois, com a descoberta de moléculas produzidas naturalmente pelo próprio organismo capazes de ativar esses receptores. Essas moléculas passaram a ser conhecidas como endocanabinoides.
Os principais receptores do sistema endocanabinoide
Receptor CB1
O receptor CB1 é um dos receptores acoplados à proteína G mais abundantes do sistema nervoso central.
Sua distribuição é particularmente elevada em regiões envolvidas no controle das crises epilépticas, como:
hipocampo;
córtex cerebral;
cerebelo;
gânglios da base;
amígdala;
tálamo.
Quando ativado, o CB1 reduz a liberação de diversos neurotransmissores, especialmente o glutamato, diminuindo a excitabilidade neuronal. Esse mecanismo é considerado um dos principais responsáveis pelo papel anticonvulsivante do sistema endocanabinoide.
Receptor CB2
Durante muitos anos acreditou-se que o receptor CB2 estivesse restrito às células do sistema imunológico. Atualmente sabe-se que ele também está presente no sistema nervoso central, especialmente em células da micróglia e em outras células envolvidas na resposta inflamatória.
A ativação do CB2 parece modular processos como:
neuroinflamação;
resposta imune;
liberação de citocinas;
reparo tecidual;
proteção neuronal.
Embora seu papel direto no controle das crises epilépticas ainda esteja sendo investigado, acredita-se que sua ação anti-inflamatória possa contribuir para os efeitos terapêuticos observados com alguns canabinoides.
Os endocanabinoides produzidos pelo organismo
Os dois principais endocanabinoides identificados até o momento são:
Anandamida (AEA)
Descoberta em 1992, a anandamida foi o primeiro endocanabinoide isolado.
Seu nome deriva da palavra sânscrita ananda, que significa "bem-aventurança" ou "felicidade", refletindo alguns de seus efeitos sobre o humor e a sensação de bem-estar.
A anandamida é sintetizada sob demanda, ou seja, não fica armazenada em vesículas como ocorre com neurotransmissores clássicos. Ela é produzida apenas quando necessária e rapidamente degradada pela enzima FAAH (fatty acid amide hydrolase).
Entre suas funções destacam-se:
modulação da dor;
regulação da memória;
controle da ansiedade;
modulação da excitabilidade neuronal;
neuroproteção.
2-Araquidonoilglicerol (2-AG)
Descoberto em 1995, o 2-AG está presente em concentrações significativamente maiores que a anandamida no cérebro.
Sua degradação ocorre principalmente pela enzima MAGL (monoacilglicerol lipase).
O 2-AG desempenha papel importante na comunicação entre neurônios, regulando a liberação de neurotransmissores e contribuindo para a manutenção do equilíbrio entre excitação e inibição.
Como o sistema endocanabinoide controla a atividade neuronal?
Diferentemente da maioria dos neurotransmissores, os endocanabinoides atuam de forma retrógrada.
Normalmente, a comunicação entre neurônios ocorre no sentido do neurônio pré-sináptico para o pós-sináptico. No sistema endocanabinoide, acontece o inverso.
Quando um neurônio pós-sináptico torna-se excessivamente estimulado, ele produz endocanabinoides que retornam até o neurônio pré-sináptico e ativam receptores CB1.
Essa ativação reduz a liberação de neurotransmissores excitatórios, funcionando como um mecanismo de feedback negativo que impede a hiperatividade neuronal.
Em termos simplificados, trata-se de um sistema natural de "freio" que ajuda a evitar descargas elétricas excessivas.
O sistema endocanabinoide e a epilepsia
Diversos estudos experimentais demonstraram que alterações no sistema endocanabinoide podem favorecer o desenvolvimento de crises epilépticas.
Entre as alterações observadas em modelos animais e em tecidos humanos destacam-se:
redução da disponibilidade de anandamida;
alterações na expressão dos receptores CB1;
modificações na atividade das enzimas FAAH e MAGL;
desregulação da sinalização endocanabinoide após crises repetidas.
Esses achados sugerem que o sistema endocanabinoide representa um mecanismo fisiológico de proteção contra a hiperexcitabilidade cerebral. Quando essa regulação falha, a suscetibilidade às crises pode aumentar.
Onde o canabidiol entra nessa história?
Ao contrário do que muitas pessoas imaginam, o canabidiol (CBD) apresenta baixa afinidade direta pelos receptores CB1 e CB2. Ou seja, ele não atua simplesmente "ligando" esses receptores da mesma forma que o tetraidrocanabinol (THC).
Seu mecanismo de ação é muito mais complexo e envolve a modulação indireta de diversas vias biológicas. Entre os mecanismos propostos estão:
aumento dos níveis de anandamida por inibição parcial de sua degradação;
modulação de canais iônicos, como TRPV1 e canais de cálcio;
interação com o receptor GPR55, cuja ativação está relacionada ao aumento da excitabilidade neuronal;
influência sobre receptores serotoninérgicos, especialmente o 5-HT1A, associados a efeitos ansiolíticos;
modulação de receptores de adenosina, contribuindo para efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores;
redução da liberação de glutamato e da hiperexcitabilidade neuronal.
Essa atuação em múltiplos alvos farmacológicos diferencia o CBD de muitos anticonvulsivantes tradicionais, que geralmente se concentram em um único mecanismo de ação.
Uma nova visão sobre a cannabis medicinal
A descoberta do sistema endocanabinoide transformou profundamente a compreensão científica sobre a Cannabis sativa. Em vez de considerar seus compostos apenas como substâncias de origem vegetal, passou-se a reconhecê-los como moduladores de um sistema fisiológico já existente no organismo humano.
Esse avanço abriu caminho para o desenvolvimento de medicamentos padronizados à base de canabinoides e estimulou uma intensa produção científica voltada à investigação de suas aplicações terapêuticas em diferentes doenças neurológicas, incluindo a epilepsia farmacorresistente.
No entanto, é fundamental destacar que nem todos os componentes da cannabis apresentam os mesmos efeitos. Os dois fitocanabinoides mais estudados — tetraidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) — possuem perfis farmacológicos bastante distintos, aspecto essencial para compreender por que o CBD se tornou o principal foco das pesquisas em epilepsia.
THC e CBD: diferenças farmacológicas e por que o canabidiol se tornou o principal composto para o tratamento da epilepsia
Embora a Cannabis sativa seja conhecida popularmente por seus efeitos psicoativos, essa percepção representa apenas uma pequena parte de sua complexidade química. Atualmente, já foram identificados mais de 500 compostos na planta, dos quais cerca de 150 pertencem à classe dos fitocanabinoides. Além desses, a cannabis contém terpenos, flavonoides, alcaloides e outros metabólitos secundários que podem influenciar seus efeitos farmacológicos.
Entre todos esses compostos, dois se destacam por sua relevância clínica: o Δ9-tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). Apesar de compartilharem a mesma origem botânica e possuírem fórmulas químicas semelhantes, apresentam propriedades farmacológicas profundamente distintas.
Essa diferença é particularmente importante no tratamento da epilepsia, pois explica por que os medicamentos atualmente aprovados para essa indicação utilizam predominantemente canabidiol altamente purificado, e não extratos ricos em THC.
THC: o principal componente psicoativo da cannabis
O THC foi o primeiro fitocanabinoide isolado e caracterizado estruturalmente, em 1964, pelo químico israelense Raphael Mechoulam e sua equipe. Essa descoberta marcou o início da moderna farmacologia da cannabis.
O THC atua como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2, apresentando elevada afinidade pelo receptor CB1, abundantemente distribuído no sistema nervoso central.
A ativação desse receptor produz efeitos como:
alteração da percepção sensorial;
euforia;
relaxamento;
prejuízo temporário da memória de curto prazo;
redução da coordenação motora;
aumento do apetite;
analgesia;
ação antiemética.
Embora essas propriedades sejam úteis em determinadas condições clínicas — como dor neuropática, náuseas induzidas por quimioterapia e espasticidade associada à esclerose múltipla — o THC também pode provocar efeitos adversos relevantes, especialmente em doses elevadas.
Entre eles destacam-se:
ansiedade;
ataques de pânico;
taquicardia;
hipotensão postural;
prejuízo cognitivo transitório;
sonolência;
sintomas psicóticos em indivíduos predispostos.
Além disso, estudos experimentais sugerem que concentrações elevadas de THC podem, em determinadas circunstâncias, reduzir o limiar convulsivo, favorecendo o aparecimento de crises em indivíduos suscetíveis. Esse comportamento pró-convulsivante não é observado de forma consistente com o canabidiol.
Canabidiol (CBD): um perfil farmacológico completamente diferente
O canabidiol foi isolado poucos anos antes do THC, mas permaneceu relativamente negligenciado por décadas porque não produzia os efeitos psicoativos típicos da cannabis.
Hoje sabe-se que essa aparente "falta de atividade" escondia um dos compostos mais promissores da farmacologia moderna.
Ao contrário do THC, o CBD:
não provoca euforia;
não altera significativamente a consciência;
apresenta baixo potencial de abuso;
não produz dependência química conhecida;
possui excelente perfil de segurança quando utilizado sob acompanhamento médico.
Essas características despertaram grande interesse científico, especialmente após estudos demonstrarem sua atividade anticonvulsivante.
Como o CBD exerce seus efeitos anticonvulsivantes?
Diferentemente dos anticonvulsivantes clássicos, que geralmente atuam sobre um único alvo molecular, o canabidiol apresenta um mecanismo de ação multialvo.
Embora muitos aspectos ainda estejam sendo investigados, as principais vias atualmente reconhecidas incluem:
Modulação do receptor GPR55
O receptor GPR55 é frequentemente chamado de "receptor canabinoide órfão", embora sua classificação ainda seja objeto de debate.
Diversos estudos indicam que sua ativação aumenta a excitabilidade neuronal.
O CBD atua como antagonista funcional desse receptor, reduzindo a entrada de cálcio nas células nervosas e contribuindo para diminuir a probabilidade de descargas epilépticas.
Ativação dos canais TRPV1
Os canais TRPV1 participam da transmissão da dor e da regulação da excitabilidade neuronal.
O canabidiol promove sua ativação inicial seguida de dessensibilização, mecanismo que parece contribuir para a redução da hiperatividade neuronal observada em alguns modelos experimentais.
Aumento da sinalização da adenosina
O CBD reduz a recaptação de adenosina, uma molécula com reconhecida ação anticonvulsivante e anti-inflamatória.
Como consequência, aumenta-se a disponibilidade extracelular de adenosina, favorecendo a redução da atividade neuronal excessiva.
Modulação do estresse oxidativo
Diversas pesquisas demonstram que o canabidiol apresenta propriedades antioxidantes independentes dos receptores CB1 e CB2.
Esses efeitos podem reduzir o dano neuronal provocado pelas crises repetidas, protegendo estruturas cerebrais vulneráveis ao estresse oxidativo.
Ação anti-inflamatória
O CBD também interfere na produção de citocinas inflamatórias e na ativação da micróglia, reduzindo processos inflamatórios que contribuem para a epileptogênese.
Embora esse mecanismo ainda esteja sendo investigado, ele pode explicar parte dos benefícios observados em epilepsias refratárias associadas à neuroinflamação.
O chamado "efeito entourage"
Outro tema frequentemente discutido é o chamado efeito entourage (ou efeito comitiva).
Essa hipótese propõe que diferentes compostos presentes na planta — como canabinoides menores, terpenos e flavonoides — poderiam atuar de maneira sinérgica, potencializando os efeitos terapêuticos uns dos outros.
Apesar de essa teoria ser amplamente divulgada, as evidências clínicas ainda são limitadas. Até o momento, os ensaios clínicos de maior qualidade metodológica que demonstraram eficácia na epilepsia utilizaram canabidiol purificado, e não extratos vegetais integrais.
Isso não significa que o efeito entourage seja inexistente, mas sim que ele ainda carece de comprovação robusta em estudos clínicos controlados.
Segurança do canabidiol
Os ensaios clínicos realizados até o momento indicam que o CBD possui um perfil de segurança favorável, especialmente quando comparado a muitos anticonvulsivantes tradicionais.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados incluem:
sonolência;
diminuição do apetite;
diarreia;
fadiga;
perda de peso;
elevação transitória das enzimas hepáticas, principalmente quando associado ao ácido valproico.
É importante destacar que esses efeitos são, em geral, dose-dependentes e podem ser monitorados durante o acompanhamento médico.
O papel da padronização farmacêutica
Um aspecto frequentemente negligenciado no debate público é a diferença entre produtos farmacêuticos padronizados e preparações artesanais de cannabis.
Os estudos que fundamentaram a aprovação regulatória do canabidiol utilizaram formulações produzidas sob rígidos padrões de qualidade, com concentração conhecida do princípio ativo, controle de contaminantes e estabilidade comprovada.
Já produtos sem padronização podem apresentar grande variação na quantidade de CBD e THC, dificultando a obtenção de resultados previsíveis e aumentando o risco de efeitos adversos.
Essa distinção é essencial para compreender por que as principais sociedades médicas recomendam o uso de produtos com qualidade farmacêutica sempre que possível.
A contribuição brasileira que antecedeu os grandes ensaios clínicos
Muito antes de o canabidiol ganhar reconhecimento internacional, pesquisadores brasileiros já investigavam seu potencial terapêutico.
Na década de 1970, quando a maior parte da comunidade científica concentrava seus estudos nos efeitos psicoativos do THC, um farmacologista brasileiro iniciou uma linha de pesquisa inovadora voltada ao canabidiol, demonstrando que esse composto possuía propriedades anticonvulsivantes e excelente tolerabilidade.
Seu nome era Professor Elisaldo Luiz de Araújo Carlini.
Os trabalhos conduzidos por Carlini e seus colaboradores constituíram um marco na história da cannabis medicinal e influenciaram decisivamente o desenvolvimento das pesquisas que, décadas depois, resultariam na aprovação de medicamentos à base de CBD para epilepsias graves.
O pioneirismo do professor Elisaldo Carlini: a contribuição brasileira para a história mundial do canabidiol
Quando se fala em cannabis medicinal, é comum que os holofotes se voltem para pesquisas realizadas na Europa, em Israel ou nos Estados Unidos. Entretanto, poucos sabem que uma das contribuições mais importantes para o desenvolvimento científico do canabidiol nasceu no Brasil.
Muito antes de a comunidade médica internacional reconhecer o potencial terapêutico do CBD, um pesquisador brasileiro já conduzia estudos rigorosos demonstrando sua segurança e seus efeitos anticonvulsivantes. Esse pesquisador foi o Elisaldo Luiz de Araújo Carlini, considerado um dos maiores nomes da farmacologia brasileira e um dos pioneiros mundiais na investigação científica da cannabis medicinal.
Sua trajetória ajudou a transformar um composto praticamente ignorado em uma das alternativas terapêuticas mais promissoras para doenças neurológicas graves.
Uma carreira dedicada à farmacologia
Nascido em 1930, Elisaldo Carlini formou-se em Medicina e dedicou sua carreira à farmacologia experimental. Atuou por décadas na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), onde fundou e dirigiu importantes centros de pesquisa em psicofarmacologia.
Sua produção científica abrangeu diferentes áreas, incluindo:
farmacologia do sistema nervoso central;
plantas medicinais;
psicofarmacologia;
dependência química;
políticas públicas sobre drogas;
canabinoides.
Ao longo de sua carreira publicou centenas de artigos científicos, orientou dezenas de pesquisadores e tornou-se uma das maiores autoridades mundiais no estudo dos derivados da Cannabis sativa.
Quando quase ninguém estudava o canabidiol
Na década de 1960, o interesse científico estava concentrado quase exclusivamente no tetraidrocanabinol (THC), identificado como o principal responsável pelos efeitos psicoativos da cannabis.
O canabidiol, por não provocar intoxicação psíquica, era frequentemente considerado um composto de pouca relevância farmacológica.
Carlini teve uma percepção diferente.
Em colaboração com pesquisadores brasileiros e internacionais, passou a investigar sistematicamente os efeitos do CBD em modelos experimentais, observando que ele apresentava propriedades biológicas próprias e um perfil de segurança bastante favorável.
Esses estudos abriram uma nova linha de investigação que, décadas depois, transformaria completamente a compreensão científica sobre a cannabis medicinal.
Os primeiros estudos sobre epilepsia
Um dos marcos mais importantes dessa trajetória ocorreu ainda na década de 1970.
Na época, Carlini e colaboradores publicaram estudos experimentais demonstrando que o canabidiol possuía atividade anticonvulsivante em modelos animais de epilepsia.
Esses resultados despertaram o interesse para a possibilidade de utilização clínica do CBD em pacientes cujas crises não eram controladas pelos medicamentos disponíveis.
Poucos anos depois, foi conduzido um dos primeiros estudos clínicos com canabidiol em indivíduos com epilepsia.
Embora envolvesse um número reduzido de participantes — característica comum aos estudos pioneiros daquela época — os resultados foram surpreendentes para o conhecimento científico disponível.
Os pesquisadores observaram que parte dos pacientes apresentou redução importante da frequência das crises, enquanto outros permaneceram livres de convulsões durante o período de acompanhamento. Além disso, o canabidiol foi bem tolerado e não produziu os efeitos psicoativos associados ao THC.
Apesar das limitações metodológicas inerentes ao pequeno tamanho da amostra e aos padrões científicos da época, esses achados representaram uma evidência inicial de que o CBD merecia ser investigado em estudos maiores e mais rigorosos.
Hoje, esses trabalhos são reconhecidos como alguns dos primeiros ensaios clínicos da história sobre o uso do canabidiol na epilepsia.
Décadas à frente de seu tempo
É importante compreender o contexto histórico dessas pesquisas.
Na década de 1970:
o sistema endocanabinoide ainda não havia sido descoberto;
os receptores CB1 e CB2 eram desconhecidos;
a anandamida e o 2-AG ainda não haviam sido identificados;
os mecanismos moleculares do CBD permaneciam completamente desconhecidos.
Em outras palavras, Carlini demonstrou benefícios clínicos do canabidiol muitos anos antes de a ciência compreender como essa molécula realmente atuava no cérebro.
Essa característica confere às suas pesquisas um valor histórico extraordinário.
Um legado confirmado pela ciência moderna
Durante muitos anos, os resultados obtidos por Carlini permaneceram praticamente isolados.
Foi somente a partir dos anos 2000 que grupos de pesquisa da Europa, Israel, Reino Unido e Estados Unidos retomaram o interesse pelo canabidiol.
Ensaios clínicos multicêntricos envolvendo centenas de pacientes reproduziram, em escala muito maior, aquilo que os estudos pioneiros brasileiros já haviam sugerido décadas antes:
redução significativa da frequência das crises;
melhora da qualidade de vida em pacientes com epilepsias graves;
perfil de segurança favorável;
boa tolerabilidade em crianças e adultos.
Embora os estudos modernos possuam metodologia mais robusta, seus resultados caminham na mesma direção apontada pelas investigações conduzidas por Carlini.
Essa convergência fortalece a importância histórica de sua contribuição.
Reconhecimento internacional
Ao longo de sua carreira, Elisaldo Carlini tornou-se referência internacional no estudo da cannabis medicinal.
Participou de organismos científicos nacionais e internacionais, colaborou com pesquisadores de diferentes países e ajudou a estabelecer bases para políticas públicas fundamentadas em evidências científicas.
Seu trabalho também contribuiu para reduzir o estigma associado à pesquisa com derivados da cannabis, demonstrando que era possível investigar essas substâncias com rigor metodológico, independentemente dos debates políticos e sociais que cercavam o tema.
Após seu falecimento, em 2020, diversos pesquisadores destacaram sua influência duradoura na farmacologia e na medicina baseada em evidências, reconhecendo-o como um dos pioneiros mundiais na investigação científica do canabidiol.
A influência sobre o desenvolvimento de medicamentos
Embora não exista uma relação direta entre os estudos de Carlini e o desenvolvimento de medicamentos específicos, sua produção científica contribuiu para consolidar o interesse internacional pelo canabidiol.
Décadas mais tarde, empresas farmacêuticas desenvolveram formulações altamente purificadas de CBD, submetidas a rigorosos ensaios clínicos de fase III. Esses estudos forneceram as evidências necessárias para a aprovação de medicamentos destinados ao tratamento de epilepsias graves, como as síndromes de Dravet, Lennox-Gastaut e o Complexo da Esclerose Tuberosa.
Assim, pode-se afirmar que as pesquisas conduzidas por Carlini ajudaram a pavimentar o caminho para uma área terapêutica que hoje beneficia milhares de pacientes em diferentes países.
Um exemplo de ciência baseada em evidências
A história de Elisaldo Carlini ilustra como a ciência evolui de forma gradual e cumulativa.
Hipóteses iniciais geram estudos experimentais; estes inspiram pequenos ensaios clínicos; posteriormente, pesquisas multicêntricas confirmam ou refutam os resultados iniciais. No caso do canabidiol, grande parte das observações pioneiras realizadas no Brasil foi posteriormente corroborada por estudos de maior qualidade metodológica.
Esse percurso reforça a importância da pesquisa científica nacional e demonstra que contribuições relevantes para a medicina podem surgir em qualquer parte do mundo quando conduzidas com rigor, ética e compromisso com a produção de conhecimento.
Transição para as evidências clínicas atuais
Se os trabalhos de Carlini lançaram as bases para o estudo do canabidiol na epilepsia, foram os grandes ensaios clínicos randomizados realizados nas últimas duas décadas que estabeleceram, de forma definitiva, seu papel terapêutico em determinadas epilepsias farmacorresistentes.
Esses estudos envolveram centenas de pacientes, seguiram rigorosos critérios metodológicos e permitiram que agências regulatórias internacionais aprovassem medicamentos à base de canabidiol para indicações específicas.
No próximo capítulo, analisaremos essas pesquisas em detalhes, discutindo seus resultados, limitações e implicações para a prática clínica.
As evidências clínicas: ensaios randomizados, metanálises e revisões sistemáticas sobre o uso do canabidiol na epilepsia farmacorresistente
As observações pioneiras realizadas por Elisaldo Carlini e outros pesquisadores despertaram o interesse da comunidade científica, mas, na medicina baseada em evidências, pequenos estudos são apenas o primeiro passo. Para que um tratamento seja incorporado à prática clínica, é necessário demonstrar sua eficácia e segurança por meio de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, considerados o padrão-ouro da pesquisa clínica.
Nas últimas duas décadas, o canabidiol foi submetido a esse rigor científico. Diversos estudos multicêntricos, conduzidos em hospitais especializados de diferentes países, avaliaram seu uso em pacientes com epilepsias graves e farmacorresistentes. Os resultados dessas pesquisas transformaram a percepção da comunidade médica sobre a cannabis medicinal e fundamentaram a aprovação de medicamentos à base de CBD por agências regulatórias como a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, a European Medicines Agency (EMA) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
O estudo que mudou a história: Síndrome de Dravet
A Síndrome de Dravet é uma encefalopatia epiléptica rara, de origem genética, que se manifesta ainda no primeiro ano de vida. Caracteriza-se por crises convulsivas frequentes, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e alta resistência aos medicamentos anticonvulsivantes convencionais.
Em 2017, foi publicado no The New England Journal of Medicine um dos estudos mais importantes sobre o uso do canabidiol nessa condição.
O ensaio clínico envolveu crianças e adolescentes com Síndrome de Dravet que continuavam apresentando crises apesar do uso de múltiplos anticonvulsivantes. Os participantes foram randomizados para receber canabidiol purificado ou placebo, além do tratamento habitual.
Os resultados foram expressivos:
redução significativa da frequência das crises convulsivas no grupo tratado com CBD;
maior proporção de pacientes com redução igual ou superior a 50% das crises;
alguns pacientes tornaram-se temporariamente livres de crises durante o período do estudo;
melhora global percebida por familiares e médicos em comparação ao grupo placebo.
Esse estudo representou um divisor de águas, pois demonstrou, com elevado rigor metodológico, que o canabidiol poderia oferecer benefício clínico relevante em uma das formas mais graves de epilepsia infantil.
Síndrome de Lennox-Gastaut
Outra condição amplamente estudada foi a Síndrome de Lennox-Gastaut, uma encefalopatia epiléptica caracterizada por múltiplos tipos de crises, importante comprometimento cognitivo e elevada resistência ao tratamento.
Ensaios clínicos publicados em 2018 demonstraram que pacientes tratados com canabidiol apresentaram:
redução significativa das chamadas "crises de queda" (drop seizures);
diminuição da frequência total das crises;
melhora da impressão clínica global;
perfil de segurança considerado aceitável.
Esses benefícios foram observados mesmo em pacientes que já utilizavam diversos anticonvulsivantes simultaneamente, evidenciando o potencial do CBD como terapia adjuvante.
Complexo da Esclerose Tuberosa
Posteriormente, pesquisadores avaliaram o uso do canabidiol em pacientes com Complexo da Esclerose Tuberosa (CET), doença genética caracterizada pelo crescimento de tumores benignos em diferentes órgãos e por elevada incidência de epilepsia farmacorresistente.
Os ensaios clínicos demonstraram redução significativa da frequência das crises em comparação ao placebo, ampliando as indicações terapêuticas do CBD para mais um grupo de pacientes com epilepsia grave.
Esses resultados contribuíram para a expansão das aprovações regulatórias internacionais.
O que mostram as metanálises?
Embora ensaios clínicos individuais sejam fundamentais, as evidências mais robustas geralmente provêm das revisões sistemáticas e metanálises, que combinam resultados de múltiplos estudos independentes.
Diversas metanálises publicadas nos últimos anos analisaram milhares de pacientes tratados com canabidiol.
De forma geral, esses trabalhos demonstram que:
o CBD reduz significativamente a frequência das crises em comparação ao placebo;
aumenta a proporção de pacientes que alcançam redução igual ou superior a 50% das crises;
melhora a avaliação clínica global realizada por médicos e cuidadores;
apresenta perfil de segurança compatível com o uso prolongado quando acompanhado por equipe especializada.
Além disso, os benefícios mostraram-se consistentes entre diferentes estudos, fortalecendo a confiabilidade dos resultados.
O que dizem as revisões sistemáticas?
As revisões sistemáticas mais recentes destacam que o canabidiol possui evidência científica de alta qualidade para algumas epilepsias específicas, especialmente:
Síndrome de Dravet;
Síndrome de Lennox-Gastaut;
epilepsia associada ao Complexo da Esclerose Tuberosa.
Para outras formas de epilepsia farmacorresistente, os resultados ainda são promissores, porém considerados insuficientes para conclusões definitivas.
Isso não significa que o CBD seja ineficaz nesses casos, mas sim que ainda são necessários estudos com maior número de pacientes e metodologia mais uniforme.
O CBD elimina completamente as crises?
Essa é uma expectativa comum entre pacientes e familiares, mas a literatura científica recomenda cautela.
Na maioria dos estudos, o principal objetivo terapêutico não foi eliminar totalmente as crises, e sim reduzir sua frequência e gravidade.
Os resultados mostram que:
alguns pacientes apresentam redução discreta;
muitos alcançam reduções superiores a 50%;
uma parcela menor obtém controle quase completo;
poucos tornam-se totalmente livres de crises por períodos prolongados.
Portanto, o canabidiol não deve ser considerado uma cura para a epilepsia, mas uma importante opção terapêutica para pacientes que não respondem adequadamente aos tratamentos convencionais.
A importância da terapia adjuvante
Outro aspecto relevante é que, nos principais ensaios clínicos, o canabidiol foi utilizado como terapia adjuvante, ou seja, associado aos anticonvulsivantes já utilizados pelos pacientes.
Em geral, os participantes continuaram recebendo medicamentos como:
clobazam;
ácido valproico;
levetiracetam;
topiramato;
lamotrigina;
outros anticonvulsivantes indicados conforme cada caso.
Assim, as evidências atuais sustentam o uso do CBD principalmente como complemento ao tratamento convencional, e não como substituto imediato dos medicamentos antiepilépticos.
Limitações das evidências disponíveis
Apesar dos resultados promissores, é importante reconhecer algumas limitações presentes na literatura científica.
Entre elas destacam-se:
a maioria dos estudos concentra-se em síndromes epilépticas específicas;
ainda há poucos dados sobre o uso em algumas epilepsias focais de adultos;
a duração dos ensaios clínicos costuma variar entre alguns meses e poucos anos, limitando conclusões sobre segurança em longo prazo;
diferentes estudos utilizaram doses distintas, dificultando comparações diretas.
Essas limitações reforçam a necessidade de novas pesquisas, especialmente em populações ainda pouco representadas.
O consenso atual da comunidade científica
Apesar dessas limitações, existe hoje um consenso crescente entre neurologistas especializados em epilepsia:
o canabidiol possui eficácia comprovada para determinadas epilepsias farmacorresistentes;
seu uso deve ser realizado com produtos farmacêuticos padronizados e sob acompanhamento médico;
o monitoramento clínico e laboratorial é essencial, especialmente em pacientes que utilizam múltiplos anticonvulsivantes.
Essa posição é refletida nas diretrizes de diversas sociedades médicas internacionais, que reconhecem o CBD como uma opção terapêutica baseada em evidências para indicações específicas.
Uma medicina baseada em ciência
A trajetória do canabidiol é um exemplo de como a medicina evolui a partir da investigação científica. O que começou com observações experimentais e pequenos estudos clínicos transformou-se, ao longo de décadas, em um conjunto consistente de evidências obtidas por meio de ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e metanálises.
Esse corpo de conhecimento permitiu que o canabidiol deixasse de ser visto apenas como um componente da cannabis para tornar-se um medicamento com indicações precisas, eficácia comprovada em determinadas condições e perfil de segurança bem caracterizado.
No entanto, como qualquer tratamento farmacológico, seu uso exige atenção aos possíveis efeitos adversos, interações medicamentosas e contraindicações, temas que serão abordados no próximo capítulo.
Segurança do canabidiol: efeitos adversos, interações medicamentosas, contraindicações e monitoramento clínico
A incorporação do canabidiol (CBD) ao tratamento da epilepsia farmacorresistente representou um avanço importante na neurologia clínica. Entretanto, como ocorre com qualquer medicamento, sua utilização deve ser pautada por uma análise criteriosa da relação entre benefícios e riscos.
Ao contrário da percepção popular de que produtos de origem vegetal são inerentemente seguros, a medicina baseada em evidências reconhece que qualquer substância biologicamente ativa pode produzir efeitos adversos, interagir com outros medicamentos ou exigir monitoramento laboratorial. O canabidiol não constitui exceção.
Felizmente, os estudos clínicos realizados até o momento demonstram que o CBD apresenta um perfil de segurança favorável, especialmente quando utilizado em formulações farmacêuticas padronizadas e sob supervisão médica.
O que os estudos mostram sobre a segurança do CBD?
Os principais ensaios clínicos randomizados e os estudos de extensão em longo prazo indicam que a maioria dos efeitos adversos relacionados ao canabidiol é classificada como leve a moderada e tende a ocorrer com maior frequência durante a fase inicial do tratamento ou após aumentos de dose.
Em muitos casos, esses eventos podem ser controlados por ajustes na posologia ou pela revisão das medicações associadas, sem necessidade de suspensão definitiva do tratamento.
Além disso, uma parcela dos efeitos observados parece estar relacionada à interação do CBD com outros anticonvulsivantes, e não exclusivamente ao próprio canabidiol.
Os efeitos adversos mais frequentes
Os eventos adversos mais relatados nos estudos clínicos incluem:
Sonolência e sedação
A sonolência representa um dos efeitos mais frequentemente observados, especialmente em pacientes que utilizam simultaneamente benzodiazepínicos, como o clobazam.
Em alguns casos, a redução da dose do clobazam é suficiente para minimizar esse sintoma.
Redução do apetite
Alguns pacientes apresentam diminuição do apetite durante o tratamento, podendo ocorrer discreta perda de peso.
Esse efeito costuma ser monitorado com maior atenção em crianças e adolescentes, nos quais o estado nutricional exerce papel importante no desenvolvimento.
Diarreia
Alterações gastrointestinais, especialmente diarreia, foram descritas em diversos ensaios clínicos.
Na maioria das situações, o quadro é transitório e melhora com ajustes da dose ou adaptação do organismo ao tratamento.
Fadiga
Sensação de cansaço ou fadiga também foi observada em parte dos pacientes.
Embora geralmente leve, esse sintoma deve ser avaliado em conjunto com outros medicamentos utilizados pelo paciente, pois a polifarmácia pode contribuir para sua ocorrência.
Alterações do sono
Alguns indivíduos relatam sonolência excessiva, enquanto outros descrevem melhora da qualidade do sono, possivelmente em razão da redução das crises noturnas ou da diminuição da ansiedade.
Esses efeitos variam consideravelmente entre os pacientes.
Alterações das enzimas hepáticas
Um dos aspectos mais importantes do acompanhamento clínico envolve a função hepática.
Ensaios clínicos demonstraram que parte dos pacientes pode apresentar elevação das transaminases (ALT e AST), especialmente quando o canabidiol é administrado em associação ao ácido valproico.
Na maioria das situações:
as alterações são assintomáticas;
são identificadas apenas por exames laboratoriais;
tendem a normalizar após redução da dose ou suspensão de um dos medicamentos.
Por esse motivo, recomenda-se a realização periódica de exames de função hepática durante o tratamento, principalmente nos primeiros meses.
Interações medicamentosas
O canabidiol é metabolizado principalmente pelas enzimas do sistema citocromo P450, especialmente CYP2C19 e CYP3A4.
Essa característica explica sua capacidade de interagir com diversos medicamentos.
Entre as interações mais relevantes destacam-se:
Clobazam
A associação entre CBD e clobazam merece atenção especial.
O canabidiol pode aumentar significativamente os níveis sanguíneos do metabólito ativo do clobazam, potencializando seus efeitos sedativos.
Essa interação não representa necessariamente uma contraindicação, mas frequentemente exige ajustes de dose.
Ácido valproico
Embora o CBD não aumente significativamente os níveis séricos do valproato, a associação entre ambos está relacionada a maior risco de elevação das enzimas hepáticas.
Por esse motivo, pacientes que utilizam essa combinação devem realizar monitoramento laboratorial periódico.
Outros anticonvulsivantes
Interações também podem ocorrer com medicamentos como:
topiramato;
rufinamida;
zonisamida;
eslicarbazepina;
brivaracetam.
Na maioria dos casos, essas interações são manejáveis por meio de ajustes individualizados realizados pelo neurologista.
Existe risco de dependência?
Essa é uma dúvida frequente entre pacientes e familiares.
Até o momento, as evidências científicas indicam que o canabidiol apresenta baixo potencial de abuso e não produz dependência química nos padrões observados com substâncias psicoativas clássicas.
Diferentemente do THC, o CBD:
não provoca euforia;
não induz comportamento compulsivo de consumo;
não está associado a síndrome de abstinência clinicamente relevante.
Essas características contribuíram para sua aceitação pelas agências regulatórias internacionais.
Contraindicações e precauções
Embora o perfil de segurança seja considerado favorável, algumas situações exigem atenção especial.
Entre elas destacam-se:
hipersensibilidade conhecida ao canabidiol ou aos componentes da formulação;
insuficiência hepática grave, que pode exigir ajustes de dose;
uso concomitante de medicamentos com elevado potencial de interação metabólica;
gestação e lactação, nas quais os dados disponíveis ainda são limitados.
Em mulheres grávidas, a decisão pelo uso do CBD deve ser individualizada, considerando cuidadosamente os riscos potenciais e os benefícios esperados para o controle das crises epilépticas.
A importância do monitoramento clínico
O tratamento com canabidiol deve integrar um plano terapêutico abrangente, envolvendo acompanhamento regular por equipe especializada.
Entre as medidas recomendadas estão:
avaliação da frequência e da intensidade das crises;
monitoramento do desenvolvimento neuropsicomotor em crianças;
exames periódicos de função hepática;
revisão das interações medicamentosas;
ajuste individualizado da dose conforme resposta clínica e tolerabilidade.
Além disso, é fundamental orientar pacientes e familiares quanto à importância de não interromper abruptamente os anticonvulsivantes previamente utilizados sem orientação médica.
O equilíbrio entre riscos e benefícios
Na medicina, nenhuma intervenção terapêutica é completamente isenta de riscos.
Entretanto, em pacientes com epilepsia farmacorresistente — especialmente aqueles que apresentam crises frequentes, risco de traumatismos, comprometimento cognitivo progressivo ou ameaça de morte súbita inesperada (SUDEP) — os benefícios potenciais do controle das crises frequentemente superam os riscos associados ao tratamento.
Essa avaliação deve ser individualizada, levando em consideração o tipo de epilepsia, a idade do paciente, as comorbidades, os medicamentos em uso e as preferências do paciente e de sua família.
O cenário brasileiro
Paralelamente ao avanço das evidências científicas, diversos países passaram a revisar suas normas regulatórias para permitir o acesso controlado a medicamentos à base de canabidiol.
No Brasil, esse processo ocorreu de forma gradual, envolvendo decisões da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), mudanças normativas e crescente participação do Poder Judiciário em casos de acesso ao tratamento.
Compreender esse contexto é fundamental para pacientes, familiares e profissionais da saúde, pois as possibilidades de prescrição, importação e comercialização dependem do marco regulatório vigente.
Cannabis medicinal no Brasil: regulamentação, acesso ao tratamento e desafios para pacientes com epilepsia farmacorresistente
O avanço das evidências científicas sobre o uso do canabidiol na epilepsia coincidiu com importantes mudanças regulatórias em diversos países. No Brasil, esse processo ocorreu de maneira gradual e foi impulsionado pela mobilização de famílias, profissionais da saúde, pesquisadores, associações de pacientes e pelo crescente volume de estudos clínicos publicados em revistas científicas de alto impacto.
Durante muitos anos, pacientes brasileiros dependiam exclusivamente de decisões judiciais para importar produtos à base de canabidiol. Atualmente, embora o acesso tenha se tornado mais amplo, ainda existem desafios importantes relacionados ao custo do tratamento, à disponibilidade de medicamentos e às diferenças entre os produtos comercializados.
A evolução da regulamentação brasileira
Até o início da década de 2010, a legislação brasileira praticamente inviabilizava o uso terapêutico de derivados da Cannabis sativa. A ausência de regulamentação específica dificultava tanto a pesquisa científica quanto o acesso de pacientes a medicamentos contendo canabinoides.
Esse cenário começou a mudar a partir de casos amplamente divulgados de crianças com epilepsias graves que apresentavam melhora clínica após o uso de canabidiol. A repercussão desses casos mobilizou familiares, entidades médicas e órgãos reguladores, levando à revisão gradual das normas sanitárias.
Entre os principais marcos regulatórios destacam-se:
autorização para importação excepcional de produtos à base de canabidiol mediante prescrição médica;
reclassificação regulatória do canabidiol para permitir seu uso medicinal em situações específicas;
publicação de normas que disciplinaram a fabricação e comercialização de produtos derivados de cannabis em território nacional.
Essas medidas ampliaram significativamente o acesso ao tratamento, embora não tenham eliminado todas as barreiras existentes.
O papel da Anvisa
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) desempenha papel central na regulamentação dos produtos derivados da cannabis no Brasil.
Atualmente, a Anvisa estabelece critérios relacionados a:
qualidade farmacêutica;
controle de pureza;
concentração dos princípios ativos;
boas práticas de fabricação;
rotulagem;
prescrição médica;
monitoramento sanitário.
Essas exigências têm como objetivo garantir que os produtos disponibilizados aos pacientes apresentem composição conhecida, estabilidade adequada e controle de contaminantes.
É importante destacar que a regulamentação sanitária não equivale, necessariamente, ao reconhecimento de eficácia para todas as doenças. Cada indicação terapêutica deve ser analisada à luz das evidências científicas disponíveis.
Produtos farmacêuticos e preparações artesanais
Um aspecto frequentemente discutido diz respeito às diferenças entre medicamentos industrializados e extratos produzidos por outras vias autorizadas.
Os medicamentos submetidos a ensaios clínicos apresentam:
concentração padronizada de canabidiol;
controle rigoroso da quantidade de THC;
testes microbiológicos;
análise de metais pesados;
controle de pesticidas;
estabilidade farmacêutica comprovada.
Por outro lado, produtos sem adequada padronização podem apresentar variações importantes na composição química, dificultando a previsibilidade dos efeitos terapêuticos e aumentando o risco de eventos adversos.
Essa distinção é especialmente relevante em pacientes com epilepsia farmacorresistente, nos quais pequenas variações de dose podem influenciar o controle das crises.
O custo do tratamento
Apesar dos avanços regulatórios, o custo permanece um dos principais obstáculos ao acesso.
Dependendo da formulação, da concentração do produto e da dose prescrita, o tratamento pode representar um impacto financeiro significativo para muitas famílias.
Além do medicamento propriamente dito, devem ser considerados:
consultas médicas especializadas;
exames laboratoriais periódicos;
acompanhamento multiprofissional;
transporte até centros especializados.
Esses fatores explicam por que muitos pacientes ainda recorrem ao Sistema Único de Saúde (SUS) ou ao Poder Judiciário para obter acesso ao tratamento.
Judicialização da saúde
A judicialização tornou-se um fenômeno importante na área da cannabis medicinal.
Pacientes com epilepsia farmacorresistente frequentemente buscam decisões judiciais para obter:
fornecimento do medicamento pelo poder público;
cobertura por planos de saúde, quando cabível;
autorização para importação em situações específicas.
As decisões judiciais costumam considerar aspectos como:
gravidade da doença;
inexistência de alternativas terapêuticas eficazes;
prescrição médica fundamentada;
evidências científicas disponíveis para a indicação clínica.
Embora esse mecanismo tenha possibilitado o acesso de muitos pacientes ao tratamento, especialistas ressaltam que a consolidação de políticas públicas estruturadas representa solução mais adequada e equitativa.
O papel das associações de pacientes
Nos últimos anos, associações de pacientes e familiares desempenharam papel fundamental na divulgação de informações, no apoio às famílias e na defesa de políticas públicas relacionadas à cannabis medicinal.
Essas organizações também contribuíram para ampliar o debate sobre:
acesso ao tratamento;
educação em saúde;
combate ao estigma;
incentivo à pesquisa científica;
orientação jurídica.
Sua atuação foi particularmente importante durante o período em que o acesso aos produtos era extremamente restrito.
Desafios para a pesquisa no Brasil
Embora o país possua tradição em farmacologia e conte com pesquisadores de destaque internacional — como o professor Elisaldo Carlini — ainda existem desafios para a realização de estudos clínicos de grande porte.
Entre eles destacam-se:
custos elevados das pesquisas;
processos regulatórios complexos;
necessidade de financiamento contínuo;
dificuldade para recrutamento de pacientes em alguns estudos;
limitações relacionadas à produção nacional de insumos farmacêuticos.
A ampliação da pesquisa clínica brasileira poderá contribuir para responder questões ainda abertas, como o uso do CBD em diferentes tipos de epilepsia e os efeitos do tratamento em longo prazo.
Perspectivas futuras
A pesquisa sobre o sistema endocanabinoide continua avançando rapidamente. Além do canabidiol, diversos outros fitocanabinoides vêm sendo investigados quanto ao seu potencial terapêutico.
Entre as principais linhas de pesquisa destacam-se:
desenvolvimento de novos canabinoides sintéticos com maior seletividade farmacológica;
investigação de outros fitocanabinoides, como o canabigerol (CBG) e o canabidivarina (CBDV);
identificação de biomarcadores capazes de prever quais pacientes responderão melhor ao tratamento;
estratégias de medicina personalizada baseadas em características genéticas;
estudos sobre neuroproteção e prevenção da epileptogênese;
acompanhamento de pacientes tratados por períodos superiores a dez anos.
Essas pesquisas poderão ampliar as indicações terapêuticas dos canabinoides e aperfeiçoar sua utilização clínica.
Considerações finais
A história do uso do canabidiol na epilepsia farmacorresistente representa um exemplo notável da evolução da medicina baseada em evidências.
O que começou com observações experimentais e estudos pioneiros conduzidos por pesquisadores como Elisaldo Luiz de Araújo Carlini transformou-se, ao longo de décadas, em um sólido corpo de conhecimento científico sustentado por ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e metanálises.
Atualmente, há evidências consistentes de que o canabidiol pode reduzir significativamente a frequência das crises em determinadas epilepsias farmacorresistentes, especialmente na Síndrome de Dravet, na Síndrome de Lennox-Gastaut e na epilepsia associada ao Complexo da Esclerose Tuberosa.
Entretanto, é importante destacar que o CBD não constitui uma cura para a epilepsia. Seu uso deve ser compreendido como parte de uma estratégia terapêutica integrada, conduzida por neurologistas experientes, baseada em diagnóstico preciso, monitoramento contínuo e avaliação individualizada dos riscos e benefícios.
Também é fundamental diferenciar o emprego de medicamentos padronizados, respaldados por evidências científicas, do uso indiscriminado de produtos sem controle de qualidade. A eficácia observada nos estudos clínicos está diretamente relacionada ao uso de formulações farmacêuticas bem caracterizadas e administradas em condições controladas.
Por fim, a trajetória da cannabis medicinal demonstra a importância da pesquisa científica livre de preconceitos. O trabalho pioneiro do professor Elisaldo Carlini, aliado aos grandes estudos internacionais das últimas décadas, evidencia que decisões terapêuticas devem ser guiadas por dados científicos robustos, sempre com o objetivo de oferecer aos pacientes tratamentos seguros, eficazes e capazes de melhorar sua qualidade de vida.
Perguntas frequentes (FAQ)
O canabidiol cura a epilepsia?
Não. As evidências científicas disponíveis indicam que o canabidiol (CBD) não cura a epilepsia. Seu principal benefício consiste na redução da frequência e, em alguns casos, da intensidade das crises epilépticas em pacientes com determinadas formas de epilepsia farmacorresistente.
Em alguns indivíduos pode ocorrer controle quase completo das crises, enquanto outros apresentam resposta parcial ou, eventualmente, ausência de resposta clínica. A eficácia depende de diversos fatores, incluindo o tipo de epilepsia, a idade do paciente, fatores genéticos e o tratamento concomitante.
O CBD substitui os anticonvulsivantes tradicionais?
Na maioria dos casos, não.
Os principais ensaios clínicos utilizaram o canabidiol como terapia adjuvante, ou seja, associado aos medicamentos anticonvulsivantes já utilizados pelo paciente.
Qualquer redução ou suspensão de anticonvulsivantes deve ser realizada exclusivamente pelo neurologista responsável pelo tratamento.
Qualquer produto de cannabis serve para tratar epilepsia?
Não.
As evidências científicas mais robustas referem-se a medicamentos produzidos sob rígido controle farmacêutico, contendo concentrações conhecidas de canabidiol e baixos teores de THC.
Produtos artesanais ou sem controle de qualidade podem apresentar grande variação na composição química, dificultando o controle das crises e aumentando o risco de efeitos adversos.
Crianças podem utilizar canabidiol?
Sim, desde que exista indicação médica.
Grande parte dos estudos clínicos foi realizada justamente em crianças com epilepsias graves, como a Síndrome de Dravet e a Síndrome de Lennox-Gastaut.
Nesses casos, o acompanhamento deve ser realizado por neurologistas com experiência no tratamento de epilepsias infantis.
O canabidiol provoca dependência?
Até o momento, não existem evidências de que o canabidiol produza dependência química ou comportamento compulsivo semelhante ao observado com substâncias psicoativas.
Além disso, o CBD não produz os efeitos intoxicantes característicos do THC.
Quais são os principais efeitos colaterais?
Os efeitos adversos mais frequentemente descritos incluem:
sonolência;
diarreia;
diminuição do apetite;
fadiga;
perda de peso;
aumento transitório das enzimas hepáticas, principalmente quando associado ao ácido valproico.
A maioria desses efeitos é considerada leve ou moderada e pode ser manejada com ajustes terapêuticos.
O canabidiol pode ser utilizado em qualquer tipo de epilepsia?
Ainda não.
As melhores evidências científicas concentram-se em:
Síndrome de Dravet;
Síndrome de Lennox-Gastaut;
epilepsia associada ao Complexo da Esclerose Tuberosa.
Para outras formas de epilepsia, as pesquisas continuam em andamento.
Existe respaldo científico para o uso do CBD?
Sim.
Atualmente existem dezenas de ensaios clínicos, revisões sistemáticas e metanálises demonstrando a eficácia do canabidiol em determinadas epilepsias farmacorresistentes.
Essas evidências fundamentaram sua aprovação por importantes agências regulatórias internacionais.
Conclusão
A epilepsia farmacorresistente permanece um dos maiores desafios da neurologia contemporânea. Apesar da disponibilidade de numerosos medicamentos anticonvulsivantes, uma parcela significativa dos pacientes continua apresentando crises frequentes, com importante impacto sobre a qualidade de vida, o desenvolvimento neuropsicomotor e o risco de complicações graves, incluindo a morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP).
Nas últimas décadas, o canabidiol emergiu como uma das mais importantes inovações terapêuticas nesse cenário. Diferentemente do que muitas vezes é retratado no debate público, sua utilização não se baseia apenas em relatos individuais ou experiências empíricas. Pelo contrário, ela é sustentada por um crescente conjunto de evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e metanálises conduzidas segundo os princípios da medicina baseada em evidências.
O desenvolvimento desse conhecimento científico não ocorreu de forma repentina. Ele foi precedido por décadas de pesquisa básica e clínica, nas quais o Brasil desempenhou papel de destaque por meio do trabalho pioneiro do professor Elisaldo Luiz de Araújo Carlini. Suas investigações, iniciadas quando pouco se conhecia sobre o sistema endocanabinoide e os mecanismos de ação do canabidiol, contribuíram para abrir um novo campo de pesquisa que hoje beneficia milhares de pacientes em todo o mundo.
Atualmente, há consenso de que o canabidiol representa uma opção terapêutica eficaz para algumas formas específicas de epilepsia farmacorresistente, especialmente quando utilizado em formulações farmacêuticas padronizadas, sob supervisão médica e integrado a um plano terapêutico individualizado.
Ao mesmo tempo, permanecem desafios importantes. Estudos de longo prazo, pesquisas em outros tipos de epilepsia, estratégias de medicina personalizada e a investigação de novos canabinoides poderão ampliar ainda mais o conhecimento sobre essa classe de medicamentos.
Por fim, a história da cannabis medicinal ilustra um princípio fundamental da ciência: tratamentos devem ser avaliados com base em evidências rigorosas, e não em preconceitos ou expectativas infundadas. A trajetória do canabidiol demonstra que a pesquisa científica, conduzida com ética e método, é capaz de transformar observações iniciais em intervenções terapêuticas seguras e eficazes, oferecendo novas perspectivas para pacientes que, durante muito tempo, tiveram poucas alternativas de tratamento.
Referências (ABNT)
Sugestão: para publicação no Blogger, mantenha as referências ao final do artigo em fonte menor e espaçamento simples.
Sugestão: para publicação no Blogger, mantenha as referências ao final do artigo em fonte menor e espaçamento simples.
CARLINI, E. A.; CUNHA, J. M. Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol. Journal of Clinical Pharmacology, v. 21, p. 417S–427S, 1981.
CUNHA, J. M. et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology, v. 21, n. 3, p. 175–185, 1980.
DEVINSKY, O. et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. The New England Journal of Medicine, v. 376, n. 21, p. 2011–2020, 2017.
DEVINSKY, O. et al. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox–Gastaut syndrome. The New England Journal of Medicine, v. 378, p. 1888–1897, 2018.
THIELE, E. A. et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with tuberous sclerosis complex. JAMA Neurology, v. 78, n. 3, p. 285–292, 2021.
LATTANZI, S. et al. Cannabidiol efficacy and clobazam status: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia, 2020.
FRANCO, V.; BIALER, M.; PERUCCA, E. Cannabidiol in the treatment of epilepsy: Current evidence and perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2021.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Epilepsy. Genebra: WHO.
INTERNATIONAL LEAGUE AGAINST EPILEPSY (ILAE). Definition of drug-resistant epilepsy. Epilepsia, 2010.
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA). Epidiolex® (cannabidiol): prescribing information. Silver Spring, MD.
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Regulamentação sobre produtos de cannabis para fins medicinais.
Considerações editoriais
Introdução e panorama da epilepsia farmacorresistente.
Fisiopatologia da doença.
Sistema endocanabinoide.
Diferenças entre THC e CBD.
O pioneirismo de Elisaldo Carlini.
Evidências clínicas atuais.
Segurança e monitoramento.
Regulamentação no Brasil.
Perspectivas futuras.
FAQ para SEO.
Referências científicas.
Introdução e panorama da epilepsia farmacorresistente.
Fisiopatologia da doença.
Sistema endocanabinoide.
Diferenças entre THC e CBD.
O pioneirismo de Elisaldo Carlini.
Evidências clínicas atuais.
Segurança e monitoramento.
Regulamentação no Brasil.
Perspectivas futuras.
FAQ para SEO.
Referências científicas.
